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A última temporada terminou com todas as crianças ganhando superpoderes como parte de um sonho intensificado de Caleb. Mesmo que tudo isso fosse falso, aqueles poderes malucos ecoavam alguns problemas bem reais. Jessi (Jessi Klein) encerrou a temporada com a notícia de que se mudaria para Nova York para morar com a mãe. A agora mais emotiva Missy (Jenny Slate) percebeu que sua raiva e sentimentos feridos eram justificados. E por falar em raiva e mágoa, Andrew (John Mulaney) e Nick (Nick Kroll) eram os culpados por isso. Perto do final da última temporada, Nick começou a namorar Missy, embora Andrew ainda tivesse uma queda por ela. Essa traição abalou Andrew profundamente e causou um rompimento em sua amizade tipicamente inquebrantável.Isso é o que a 4ª temporada irá explorar. Jessi terá que descobrir a vida longe de seus amigos, e Andrew e Nick terão que aprender a se reconciliar ou terminar. Não importa quais monstros hormonais estarão lá, tornando tudo mais difícil a cada passo do caminho.